A l'atelier bande dessinée de l'Institut Saint-Luc, il rencontre Claude Renard avec qui il réalise deux albums : "Aux médianes de Cymbiola" et "Le Rail" (Les Humanoïdes Associés).

Il collabore également aux trois volumes collectifs du "9ème Rêve". Avec son frère Luc, il élabore au fil des ans le cycle des "Terres creuses": trois albums sont parus à ce jour : "Carapaces", "Zara" et "Nogegon" (Les Humanoïdes Associés). C'est en 1980, au cours d'une visite approfondie du Palais de Justice avec son ami Benoît Peeters, qu'il découvre un Passage vers un univers parallèle au nôtre: celui des Cités obscures. Ensemble, ils y effectuent un long voyage, qui les mêne de Brüsel à Mylos, en passant par Xhystos et Urbicande.

C'est depuis lors que François Schuiten travaille avec Benoît Peeters à la série "Les Cités obscures", publiant successivement "Les murailles de Samaris", "La fièvre d'Urbicande", "L'archiviste", "La Tour", "La route d'Armilia", "Le musée A. Desombres", "Brüsel", "L'Echo des Cités", "Mary la penchée", "L'Enfant penchée" et aujourd'hui "Le Guide des Cités" (tous publiés en français par les éditions Casterman). Ces albums ont été traduits dans la plupart des langues européennes et ont obtenu de nombreux prix.

François Schuiten a également collaboré à la conception graphique de deux films: "Gwendoline" de Just Jaeckin et "Taxandria" de Raoul Servais. Il est aussi co-auteur de la série en animation de synthèse "Les Quarxs". Il a réalisé plusieurs scénographies, dont "la ville imaginaire" (Cités Ciné-Montréal), "L'évasion" (Grenoble, Festival du Polar) et "Le Musée des Ombres" (présenté successivement à Angoulème, Sierre, Bruxelles et Paris) ainsi que le Pavillon du Luxembourg à l'Exposition Universelle de Séville. Toujours à la recherche de nouveaux lieux de Passage, il a travaillé à la décoration de la station de métro "Porte de Hal" à Bruxelles et de la station "Arts et métiers" à Paris.